Kanser hücreleri bağışıklıktan nasıl kaçar?

30 saniyede öğrenin

Bu yazının ana hatları:

• Bağışıklık tümöre karşı güçlü bir savunma olabilir; kaçış da mümkündür.
• Bağışıklık–tümör ilişkisi kabaca üç durumla düşünülür: ortadan kaldırma, denge ve kaçış (3E).
• Bağışıklık hücresinin gazı ve freni vardır. Bazı tümörler frene basar.
• Seçilmiş hastalarda bağışıklık frenini gevşeten ilaçlar (kontrol noktası inhibitörleri) kullanılabilir.
• PD-L1 testi her kanser tipinde aynı anlamı taşımaz.
• Uygun hastalarda ameliyat hastalık miktarını azaltır; bağışıklık tarafı ayrı planlanır.

Bağışıklık kansere karşı ne yapabilir?

Bağışıklık hücreleri, “normalden farklı” görünen hücreleri tanıyabilir. Bazı durumlarda bu tanıma, tümör hücresinin yok edilmesine yardım eder. Buna bağışıklık gözetimi denir: vücut, hasarlı veya tehdit oluşturan hücreleri kollar. Tümör ile bağışıklık uzun süre etkileşebilir. Bilimde bu ilişkiye immünoediting (bağışıklık–tümör mücadelesi) denir. Üç durum düşünülür; İngilizce adların baş harflerinden ötürü 3E denir:

• Ortadan kaldırma (Elimination) — bağışıklık bazı tümör hücrelerini yok edebilir.
• Denge (Equilibrium) — tümör ile bağışıklık uzun süre birlikte var olabilir.
• Kaçış (Escape) — tümör, denetimi aşacak yollar geliştirir.

Kaynak: Dunn ve arkadaşları, 2002 / 2004.

Tümörler bu denetimden nasıl kaçabilir?

Tek bir gizlenme düğmesi yoktur. Kabaca üç yol düşünülebilir. Ayrıca: bazı tümörlerde bağışıklık hücreleri daha yoğundur; bazılarında daha az bulunur (eski dilde bazen “sıcak / soğuk” denirdi).

• Tanınmanın azalması — Hücrenin yüzeyinde “beni tanı” işaretleri zayıflayabilir. Bağışıklık hücreleri hedefi net göremez.
• Baskılayıcı çevre — Tümör çevresinde bağışıklık yanıtını yoran hücreler ve salgılar birikebilir. Bu, tümör mikroçevresi ile de ilişkilidir (ayrı yazı).
• Kontrol noktası yolları — “fren” — Bağışıklığın aşırı çalışmasını engelleyen doğal frenler vardır. Bunlara bağışıklık kontrol noktaları denir.
• Bağışıklıktan kaçış ile hücre ölüm programına (apoptoz) direnç ilişkilidir ama aynı şey değildir. Biri savunmadan sıyrılma, diğeri programlı ölüm yolunun zayıflamasıdır (apoptoz ayrı yazıda).

Kaynak: Dunn 2002/2004; Hanahan & Weinberg 2011; Hanahan 2022.

PD-L1 nedir? Bağışıklık freni nasıl çalışır?

Bağışıklık hücresinin gazı ve freni vardır. Tümör frene basabilir. Kontrol noktası ilaçları o ayağı frenden kaldırmayı amaçlar. Sık anılan bir çift: PD-1 (bağışıklık hücresindeki fren alıcısı) ve PD-L1. PD-L1, bağışıklık hücresindeki PD-1’e bağlanıp freni çalıştıran moleküldür. Bazı tümör hücreleri yüzeyinde bunu bol miktarda taşır; PD-L1 yalnızca tümör hücresinde değil, bazı bağışıklık hücrelerinde de bulunabilir. PD-L1 her kanser tipinde aynı anlamı taşımaz; immünoterapi uygunluğu kanser tipine, evreye ve biyobelirteçlere göre değişir.

İmmünoterapi bazen bağışıklık sisteminin sağlıklı dokulara da zarar vermesine neden olabilir — örneğin bağırsak, tiroid, akciğer veya karaciğer iltihabı.

Bunu bir örnekle anlayalım

Kısa bir enfeksiyonda bağışıklık çoğu zaman net bir hedefe karşı hızlı yanıt verir. Tümör ise yıllarca süren, daha sinsi bir etkileşim olabilir: hücreler yavaş değişir, bağışıklık kısmen baskılar, kısmen alışır, bazen kaçış yolları birikir. Uygun hastalarda cerrahi ana tümörü çıkararak hastalık miktarını azaltır. Ameliyat tek başına bağışıklık sorununu çözmez; tüm vücut riski ayrı konuşulur.

İmmünoterapi kimlere uygulanır?

Seçilmiş hastalarda bağışıklık frenini gevşeten ilaçlar (kontrol noktası inhibitörleri) kullanılabilir. Uygunluk tümör tipine, klinik kriterlere ve yan etki riskine bağlıdır. Bazı kalın bağırsak kanserlerinde MSI-H / dMMR adı verilen özellik varsa immünoterapi daha sık gündeme gelebilir; bu moleküler testlerle anlaşılır. PD-L1 gibi testler bazı tümörlerde karara yardımcı olabilir; anlamı kanser tipine göre değişir.

• Ameliyat, birçok hastada görünür hastalığı azaltmanın ve yerel kontrolün ana yoludur.
• İmmünoterapi seçilmiş hastalarda ve klinik kriterlerde gündeme gelir.
• Kontrol noktası ilaçları bağışıklık frenini gevşetmeyi amaçlar.

Kaynak: Dunn 2002/2004; Hanahan 2011/2022.

Bilimin bildikleri

Bu alanda sağlam kabul edilen noktalar şunlardır:

• Bağışıklığın tümöre karşı gücü vardır.
• Kaçış mümkündür; bağışıklık–tümör mücadelesini üç aşamayla (3E) açıklayan basit bir model bilimde kabul görür.
• Kanserin temel özelliklerinden biri bağışıklıktan kaçıştır.
• Kontrol noktası inhibitörleri, seçilmiş durumlarda klinik seçenekler arasındadır.
• PD-L1’in klinik anlamı tümör tipine göre değişir.

Henüz net olmayanlar (abartılmamalı)

Şu iddialar abartılıdır veya henüz her hastaya genellenemez:

• Her tümörün aynı kaçış anahtarını kullandığını söylemek abartıdır.
• Enfeksiyon geçirmenin veya “bağışıklık takviyesinin” kanseri önlediğini söylemek abartıdır.
• PD-L1’in her kanserde aynı karar anahtarı olduğunu söylemek abartıdır.
• İmmünoterapinin herkese uygun olduğunu söylemek abartıdır.
• Erken laboratuvar bulgularının “yarın garanti tedavi” olduğunu söylemek abartıdır.